Robert Neville è un brillante scienziato, che purtroppo non riesce a contenere il terribile virus irrefrenabile e incurabile creato dagli esseri umani. Per qualche strano motivo Neville ne è immune ed è l'ultimo uomo sopravvissuto in ciò che rimane di New York City e forse del mondo. Per tre anni, Neville invia giornalmente e instancabilmente messaggi radio, cercando disperatamente altri eventuali sopravvissuti che potrebbero essere là fuori. Ma non è solo. Le vittime mutanti dell'epidemia – gli Infetti – si aggirano tra le ombre spiando tutte le mosse di Neville aspettando che compia lo sbaglio fatale. Come ultima speranza per tutto il genere umano, Neville è guidato da un'unica missione: trovare il modo di contrastare gli effetti del virus usando il proprio sangue immune. Ma sa di essere in inferiorità numerica e di avere pochissimo tempo a disposizione.